На этот раз действия игры происходят в вымышленном городе Лос-Сантос в Калифорнии.

Впервые в сери появилась возможность играть за трех персонажей одновременно, между ними можно будет переключаться во время миссий и выбирать героя, соответственно его умениям.

Персонажи игры являются профессиональными грабителями, посему их главным развлечением станут грабежи банков, музеев и других структур. Кроме уже традиционных возможностей ездить на автомобилях, летать на самолетах и вертолетах, игрокам удастся полетать на дельтаплане и понырять с аквалангом.

В игру также возвращаются велосипеды, впервые появившиеся в GTA San-Andreas. В экшене также можно будет «отдохнуть» от криминальных миссий на охоте, игре в теннис и гольф.